Il sito su cui sorge Mechelen fu abitato fin dall'età preistorica, ma lo sviluppo cominciò solo nel X secolo, una volta fondata l'abbazia di Sint Rombout.

Appartenne fino al 1356 al vescovo di Liegi, per poi conoscere un periodo di indipendenza. Divenuta possedimento borgognone, fu la capitale dei Paesi Bassi nel 1473 e dal 1506 al 1530 governata da Margherita d'Austria, artefice dello sviluppo economico e della diffusione dell'arte rinascimentale grazie alla presenza a corte di celebri umanisti e artisti da lei voluti.

Mechelen si fece conoscere in Europa e nel mondo nei secoli XVII-XVIII per la lavorazione dei pizzi e del cuoio, per la fabbricazione dei mobili e per la fusione delle campane. Durante il primo conflitto mondiale, grazie al famoso primate cardinale Mercier, la città fu risparmiata da distruzioni e rappresaglie sotto l'occupazione tedesca.